### 研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由于基因突变（如LDLR基因）引起的遗传性疾病。患者自出生起便处于极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平中，这会导致早期动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，单凭LDL-C并不能有效地区分FH患者与普通高胆固醇血症（HC）个体。此外，FH的临床诊断依赖于遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但遗传检测的普及率较低，同时对于部分患者（如LDL-C在190-220mg/dL之间）存在漏诊的风险。因此，需要一种更为有效的生物标志物来辅助诊断。

### 研究对象

本研究中的FH患者分为两类：遗传确诊组（genFH，n=114）和临床诊断组（clinfH，n=22），样本来自意大利、俄罗斯等地的脂质门诊。对照组包括健康个体（n=586）和普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

### Olink蛋白组学分析

在标志物筛选过程中，从264种蛋白中快速识别出FGF-5，其NPX值在FH患者中呈现出超过2倍的差异（log2FC1，P<0.001），且ROC曲线下面积（AUC）达到了0.99。此外，在利用Olink数据进行机器学习模型（XGBoost算法）的验证时，FGF-5被确认是主要预测因子，并成功排除了其他蛋白质（如BMP-6、CASP-8）的干扰。在意大利、俄罗斯和荷兰的独立队列中，FGF-5的表达趋势一致，为后续的ELISA验证奠定了良好基础。

### 研究结果

FGF-5在FH患者中显著升高。与对照组相比，基因诊断的高胆固醇血症患者组（genFH）中的血浆FGF-5水平（NPX值）接近对照组的2倍（log2倍数变化1，P<0.001），并且ROC曲线下面积（AUC）高达0.999（95%CI: 0.989-1.000），其特异性与敏感性几近完美。独立验证队列（俄罗斯）的结果也一致（AUC=1.000）。即使在与LDL-C匹配的genFH与HC对比中，FGF-5依然保持显著区分能力（AUC=0.969）。

### 其他标志物及其机器学习模型

机器学习模型还识别出其他差异蛋白，如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5在所有队列中均表现为一致且显著的生物标志物。FGF-5被评估为在筛选中重要性最高的蛋白质。

### 生物学意义与临床应用

FGF-5参与细胞增殖和分化的调控，结合FGFR受体后激活MAPK、Ras等信号通路，可能与FH患者白细胞端粒缩短和心血管重塑有关。在临床应用方面，FGF-5可以补充DLCNS的不足，辅助识别LDL-C中等升高但DLCNS评分低的FH患者。此外，在资源有限的地区，FGF-5检测可作为FH筛查的一线工具，尤其是作为遗传检测的替代方案。

### 研究展望

本研究通过Olink血浆蛋白组学和机器学习的方法，发现FGF-5是一种极具潜力的FH诊断生物标志物。FGF-5能够效地将FH患者（无论是基因确认还是临床诊断的病例）与健康个体和正常对照区分开来，这为FH的早期诊断与管理提供了新的思路。未来的研究需要进一步验证FGF-5的临床应用价值，例如开发多标志物联合评分（如FGF-5+炎症相关蛋白）以提升诊断的灵敏度和特异性；探索FGF-5在FH心血管并发症中的致病机制；以及推动FGF-5检测的临床转化，补足遗传检测的不足。

然而，本研究也存在一些局限性，例如FH队列样本规模较小，需在更大规模的研究中进行验证；且本研究主要针对高加索人群，需扩展至其他种族。同时，FGF-5在FH中的具体作用机制尚待明确，仍需更多研究。

在未来的研究中，尊龙凯时将继续致力于探索新的生物标志物，推动FH的早期诊断和治疗，确保每位患者都能接受最佳的医疗护理。