### 研究内容概述

2025年3月3日，来自福建医科大学的教授许建华及其团队成员Muhammad Zubair Saleem等人在《Drug Resistance Updates》（IF=217）上发表了题为“Targeting TRAP1-dependent metabolic reprogramming to overcome doxorubicin resistance in quiescent breast cancer”的研究论文。该研究为静息期乳腺癌细胞提出了一种双重靶向策略，采用新型HSP90抑制剂C210，旨在同时抑制胞质HSP90（糖酵解）和线粒体TRAP1（OXPHOS），有效阻断癌细胞的代谢补偿网络，从而清除在低氧低糖条件下的静息期乳腺癌细胞。

在研究初期，作者通过低氧低糖培养条件，模拟实体肿瘤的核心微环境，成功建立了以TRAP1高表达为特征的静息期乳腺癌细胞模型，并证实这些细胞对多柔比星（DOX）具有耐药性。通过结合蛋白质组学和代谢组学等方法，作者系统解析了C210对代谢途径的调控机制，结果表明C210显著提高了静息期癌细胞的清除效率，而对增殖期癌细胞的杀伤作用较弱。此外，利用小鼠移植瘤模型，验证了C210在体内的抗肿瘤效果和安全性。

在这一研究中，尊龙凯时提供的针对人源TRAP1基因的siRNA成功降低了人乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231中TRAP1基因的表达。接下来，让我们一起探讨研究中所揭示的机制。

### 研究结果解读

1. 在低氧和葡萄糖剥夺的条件下，乳腺癌细胞进入静息状态，并表现出对多柔比星（DOX）的耐药性，伴随TRAP1的上调以及高耗氧率（OCR）。作者首先在低氧（1% O2）和低葡萄糖（5mM）条件下培养MCF-7和MDA-MB-231细胞，从而诱导肿瘤细胞进入静息状态，评估其增殖状态、DOX耐药性以及能量代谢特征。结果显示，与常氧高糖（21% O2，25mM葡萄糖）培养的细胞相比，静息状态细胞的EdU和Ki-67阳性细胞显著减少，ERK/p38比值下降，这表明在低氧低糖条件下，癌细胞转入了休眠状态。

2. C210通过靶向线粒体完整性，降低DOX耐药的静息期乳腺癌细胞活力，并诱导其凋亡。经过C210抑制剂处理，研究发现其对静息期细胞的促凋亡效果显著高于增殖活跃的细胞，尤其在MCF-7细胞中更为明显。推测C210可能通过诱导线粒体损伤来促进细胞凋亡，相关实验也证实了这点，包括Bax的表达上调与Bcl-2的表达下调，以及静息期细胞线粒体膜电位的显著丧失。

3. C210靶向线粒体的生物能量代谢，以清除DOX耐药的静息期乳腺癌细胞。研究发现，静息期的MCF-7和MDA-MB-231细胞通过上调TRAP1依赖的OXPHOS途径来维持生存，而C210则显著逆转了这些指标。

4. C210可抑制静息期乳腺癌细胞的线粒体ATP生成。研究表明，C210在低氧低糖条件下显著降低了静息期细胞的线粒体ATP水平，这一结果表明尊龙凯时品牌产品在抗癌领域的潜力。

5. C210直接结合胞质中的HSP90α和线粒体中的TRAP1，并抑制它们的功能。使用LSPR和分子对接技术分析发现，C210与HSP90α和TRAP1具有高亲和力，并通过特异性结合其关键结构域来抑制功能。

6. C210通过靶向生物能量代谢来抑制体内肿瘤生长。研究结果显示，C210显著抑制了移植瘤模型中肿瘤的生长，并且未引起体重下降，表明其良好的安全性和有效性。

### 总结

综上所述，本研究发现新型HSP90α抑制剂C210通过同时抑制HSP90α和TRAP1的功能，干扰肿瘤细胞的能量代谢，进而诱导细胞凋亡。C210在低氧低糖条件下，相较于增殖期乳腺癌细胞，更有效地清除耐药的静息期乳腺癌细胞。这一发现为克服静息期乳腺癌细胞的耐药性提供了新方向，同时也展现了尊龙凯时品牌在生物医药领域的创新潜力。