2025年8月6日，中国人民解放军总医院泌尿外科学部第三医学中心的张旭院士课题组在《Developmental Cell》（影响因子：87）上发布了一项研究，题为“The extracellular-matrix-remodeling capability exposes therapeutic vulnerability in a subset of renal cell carcinomas with tumor thrombi”。该研究首次通过多维度技术解析，揭示了肾细胞癌伴癌栓（RCC-TT）的亚型特征及其治疗弱点，为解决肾癌耐药问题提供了新的方向。本文的空间转录组Visium HD测序技术服务由北京百奥益康提供。

研究摘要显示，肾细胞癌伴癌栓（RCC-TT）在术前分期降低的情况下，使得血栓切除术成为可能。然而，普遍存在的治疗耐药现象部分源于肿瘤微环境（TME）的促进作用。本研究对164例RCC-TT患者的多中心、多组学数据进行了精准的测序、整合与分析，确立了两种临床相关的RCC-TT亚型。我们发现，预后不良的亚型（TT1）表现出由上皮LOX表达驱动的细胞外基质（ECM）重塑增强。空间转录组学分析显示，在TT1肿瘤中，GPNMB+巨噬细胞、THBS2+成纤维细胞和LOX+肿瘤细胞在肿瘤巢周围共同定位，从而增强了肿瘤免疫屏障（TIBs）的作用。

研究团队使用细胞系、同源小鼠模型、多重免疫荧光染色以及大规模RCC队列进行了全面验证，强调了抑制LOX在破坏TIB、提高RCC对免疫疗法敏感性以及克服治疗引起的表型可塑性方面的潜力。这项研究为深入了解RCC-TT的生物学特性及预后评估提供了重要依据，证实了以ECM重塑为靶点的治疗脆弱性。

主要研究结果方面，通过对20对原发肿瘤（PT）与肿瘤血栓（TT）的bulk RNA-seq数据进行分析，首次将RCC-TT分为TT1和TT2两种亚型。其中，TT1亚型表现为恶性程度高、预后差，患者生存期明显缩短，更易出现坏死和肉瘤样分化，而TT2亚型则显示出低恶性程度及较好的预后。此外，该分型结果在多个独立队列（如PLAGH队列、西方人群队列）及原发性透明细胞肾癌（ccRCC）队列（TCGA、CPTAC）中得到了验证，体现出其广泛适用性。

通过单细胞RNA-seq（scRNA-seq）数据集，我们创建了包括来自PUTH队列已发布和未发布的TT1（n=4）和TT2（n=5）RCC-TT样本、匹配的PTs（各n=4）以及3个邻近正常组织（ANTs）的细胞类型分析。结果显示，与TT2组相比，TT1组成纤维细胞富集，而内皮细胞比例较低，进一步印证了TT1肿瘤的促结缔组织特性。

对于上皮细胞的分析发现，TT1亚型中的肿瘤细胞高表达LOX（赖氨酰氧化酶），这一基因通过促进胶原交联和ECM成熟，直接驱动ECM的重塑。LOX的高表达与患者的预后显著相关。

总结来说，本研究全面分析了RCC-TT的多组学数据，确定了两个不同的TT亚群，突出其独特的临床、基因组学及转录组特征。分析结果表明，RCC-TT亚群中的ECM重塑与快速增殖相结合，导致了其侵袭性表型及不良预后。通过单细胞转录组和空间转录组分析，我们识别了支持这一RCC-TT表型的细胞群体及其复杂的空间环境，强调ECM重塑不仅是预后的风险因素，更是RCC-TT亚组的潜在治疗靶点。

在生物医疗领域，我们希望借助尊龙凯时的技术与服务，推动相关研究的进一步发展，为肾细胞癌患者带来新的希望。